Polypose Familiale et génétique

Aspects génétiques de la
polypose adénomateuse familiale

Extrait d’un exposé du Professeur FREBOURG, chef du service Génétique, Hôpital Charles Nicolle

Centre Hospitalier Universitaire de Rouen,
le 14 octobre 2000 lors de la première matinée régionale d’information médicale organisée par l’APTEPF au Mans

La Polypose Adénomateuse Familiale est une maladie génétique
parmi 6 à 8000 autres maladies génétiques.

    La génétique est très médiatisée et sujette à des distorsions médiatiques. Les maladies génétiques sont fréquentes et certaines de ces maladies sont graves et mortelles même chez l'enfant. Ce n'est pas le cas de la Polypose et d'autres maladies beaucoup moins sévères avec lesquelles on peut très bien vivre. Donc encore une fois, maladie génétique ne veut pas dire sévère et gravissime.

Cette maladie est une atteinte à notre patrimoine génétique
   Toutes les cellules de notre organisme dérivent de deux cellules originelles. Le spermatozoïde du père et l'ovocyte de la mère et nous ne sommes que finalement un amas de milliard de cellules dont le patrimoine génétique est identique. Cela explique pourquoi, par exemple, un généticien conduit ses analyses à partir du sang pour rechercher l'anomalie d'un gène dont l'atteinte est néfaste pour le tube digestif (cas de la polypose adénomateuse). Une biopsie de peau pourrait tout aussi bien convenir au diagnostic mais il est plus simple de travailler à partir du sang.

Il y a souvent télescopage entre les termes de patrimoine génétique, de maladies génétiques, de chromosomes.
Mais qu'est-ce qu'une maladie génétique comme une Polypose pour un généticien ?

     Le patrimoine génétique peut se voir de différentes façons dans un laboratoire :

· 1^ère vision : les chromosomes. Ils correspondent à des petits bâtonnets rigides sur lesquels est réparti notre patrimoine génétique. L'ensemble des chromosomes d'un individu correspond à son caryotype. Nous avons 46 chromosomes, soit 23 paires, et pour chaque paire de chromosomes, un chromosome provient de notre mère et l'autre de notre père. Les chromosomes ont en fait une existence transitoire. Ils ne sont présents que lorsque nos cellules se divisent. Ce n'est pas en réalisant un caryotype et en examinant un chromosome en particulier que l'on diagnostiquera la Polypose Adénomateuse Familiale car elle résulte, non pas de l'altération d'un chromosome entier, mais de l'altération d'un gène. Or nous en avons entre 50 000 et 80 000 gènes dans notre patrimoine qui sont répartis sur ces petits bâtonnets que sont les chromosomes.

· 2^ième vision : les gènes. La Polypose résulte d'une petite anomalie plus ou moins sévère localisée sur un gène situé sur le chromosome 5. Elle n'est pas due à l'altération du chromosome, elle n'est donc pas chromosomique, mais elle est due à l'altération d'un gène, elle est donc génique. Lors de la découverte d'un cas de Polypose dans une famille par un gastro-entérologue, le généticien fera sur des cellules issues d'un prélèvement sanguin, une analyse fine du patrimoine génétique. Il extrait la pelote d'ADN qui porte toute l'information génétique de l'individu et c'est sur ce matériel que portera l'analyse.

L’ADN est extraite des noyaux de nos cellules microscopiques,
(la dimension d'un noyau est de l'ordre du micron.)

Si cela était possible, cette pelote fibreuse étirée représenterait une longueur de 1,10 mètres. L'ADN est constitué en partie de 3 milliards de lettres (AGCT), correspondant aux initiales des bases Adénine, Guanine, Cytosine et Thymine. Cette pelote d'ADN, qui porte notre patrimoine génétique, est assimilable à une bande magnétique sur laquelle ne seraient enregistrées que certaines plages que l'on appellera les gènes et qui contrôlent le développement et le fonctionnement de notre organisme. Les gènes sont de taille variable, composés le plus souvent de dizaine voire de centaines de milliers de lettres. Or une maladie génétique comme la Polypose résulte de l'altération d'une lettre voire de quelques lettres et cette anomalie est le plus souvent différente d'une famille à une autre, ce qui explique la durée parfois très longue du diagnostic de l'anomalie à l'origine de la Polypose Adénomateuse dans une famille. Lorsque le généticien effectue une recherche sur la pelote extraite, il n'analysera pas toute la pelote mais seulement le gène concerné par la maladie présente chez l'individu.

A quoi est due la polypose ?

             Une maladie génétique comme la polypose est donc due à une faute d'orthographe localisée dans un gène.  Ce gène est identifié, il s'appelle APC, acronyme du terme anglo-saxon Adenomatous Polyposis Coli et est localisé sur le chromosome 5. Il est important de comprendre que nous avons tous et toutes les mêmes gènes et qu'il ne faut pas dire que, lorsque l'on est atteint par la maladie, "on a le gène de la polypose". La polypose ne résulte pas du gène APC mais résulte d'une faute d'orthographe dans le gène APC. Ces fautes d'orthographe sont appelées des mutations.

Nous sommes tous porteurs de fautes d'orthographes avec des conséquences très variables.

                 Nous avons tous et toutes des fautes d'orthographe qui sont le prix à payer pour l'évolution des espèces et la diversité des individus au sein d'une même espèce. Sans ces fautes, nous serions tous et toutes identiques. Si la couleur des yeux, par exemple, ou le groupe sanguin diffère entre les individus, c'est parce qu'il y a une faute d'orthographe dans les gènes concernés. Elles ne sont pas pour autant sévères mais sont seulement à l'origine d'une variation non médicale. En revanche, des fautes d'orthographe touchent des régions plus importantes donnent des maladies génétiques plus ou moins sévères. C'est le cas de la Polypose.

Certains sujets sont atteints de polypose, alors que leurs parents ne le sont pas.

                 S'il n'existe pas dans notre famille de maladies génétiques, nous pouvons néanmoins développer une maladie génétique. En effet, une mutation, c'est à dire une faute d'orthographe, peut survenir dans le spermatozoïde ou l'ovocyte du parent et sera alors transmise à l'enfant : nous parlerons alors de nouvelle mutation ou de mutation de novo. Les mutations de novo du gène APC expliquent  pourquoi un individu peut développer une Polypose alors que ses parents en sont indemnes.

Le diagnostic génétique de la polypose est long car complexe.

             Dans certaines maladies génétiques, la faute d'orthographe est toujours la même pour toutes les familles, ce qui facilite les recherches. Ce n'est pas le cas dans la Polypose. La faute est pratiquement toujours spécifique d'une famille et d'une seule. Donc, lorsque l'on prend en charge pour la première fois une famille en consultation de génétique, on doit recommencer le travail depuis le départ, c'est à dire analyser les 10 000 lettres de ce gène, ce qui représente un travail important pour trouver la mutation. Cette analyse doit s'effectuer chez un sujet atteint. Une fois trouvée la mutation chez la personne atteinte, il sera en revanche très facile de la rechercher  chez les membres à risque de la même famille (frères, sœurs, enfants, petits enfants).

Aujourd'hui la démarche du diagnostic est la suivante.

             De la prise de sang, la pelote d'ADN sera extraite et nous réaliserons au laboratoire un grossissement (environ 2 heures aujourd'hui) des différentes régions du gène APC . Ensuite, chacune des 4 lettres de l'ADN de ces régions sera coloriée avec 4 fluorochromes (rouge pour le T, vert pour le A, bleu pour le C, noir pour le G). La succession des lettres apparaîtra sous la forme de pics de couleurs et cette analyse s'effectue sur un appareil appelé séquenceur. Nous comparerons la succession des pics de couleur entre le sujet atteint de Polypose et un individu qui ne l'est pas. Pour chaque gène, nous héritons d'une copie de notre père et d'une copie de notre mère. Nous avons donc 2 copies du gène APC. Si les 2 copies sont normales, elles sont écrites avec les mêmes lettres et donc, comme pour 2 phrases identiques écrites l'une sur l'autre, le recouvrement sera parfait. En revanche, s'il existe une mutation, comme le remplacement d'un T par A, sur l'une des copies provenant d'un de nos 2 parents, lorsqu'on fera la séquence, il y aura au même endroit 2 pics de couleurs distinctes correspondant aux 2 lettres. Cette analyse est donc longue et les délais de résultat pour identifier la mutation du gène APC à l'origine de la Polypose dans la famille restent longs, de l'ordre de plusieurs mois, parfois plus d'une année. En revanche, lorsque la mutation aura été identifiée chez le sujet atteint, ce sera très facile de savoir si les membres de la famille (sœurs, frères, enfants) ont également cette faute et doivent être suivis par coloscopie, car nous saurons exactement à quel endroit se trouve cette faute d'orthographe. Le délai d'identification étant long, il est essentiel de comprendre que les membres de la famille ne doivent pas attendre que la mutation soit identifiée chez le sujet atteint pour commencer la surveillance par coloscopie.

En résumé, la prise en charge sur le plan médical de la Polypose, repose avant tout sur le gastro-entérologue et le chirurgien. Mais il est très important que tout individu atteint d'une Polypose soit également pris en charge par un généticien, lors d'une consultation de génétique, afin de réaliser cette analyse génétique et d'identifier les membres de la famille qui doivent impérativement avoir des endoscopies régulièrement pour prendre en charge la maladie au stade des polypes. Le bénéfice de cette consultation ne sera donc pas que pour le patient lui même mais également pour le reste de sa famille qu'il s'agisse de ses frères, sœurs, enfants et petits enfants.